Forschungserfolg auf dem Feld der GIST-Behandlung

07.01.2013

 

Neuartiger Therapieansatz bei 
Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)
mit Hyperexpresssion von MAPKAPK 2

Das Forscherteam des Upper-GI-Research unter der Leitung des Chirurgen Prof. Sebastian Schoppmann konnte in der folgenden Arbeit einen weiteren wichtigen Schritt zur Aufklärung der Pathomechanismen bei GIST Tumoren tätigen

Gastrointestinale Stromatumore (GIST) sind seltene Tumore des Verdauungstraktes, mit einer Häufigkeit von ca. 18 Neuerkrankungen/Jahr pro Million Einwohner, und sind überwiegend im Magen gelegen. Ein prinzipielles Problem bei GIST stellt die Tatsache dar, dass ihr biologisches Verhalten extrem unterschiedlich ist: Ein Teil der Tumore verhält sich klinisch gutartig, ein anderer Teil metastasiert und ist resistent gegen traditionelle Chemo- oder Strahlentherapie. 

Seit einigen Jahren kommen bei großen Hochrisiko- oder bereits metastasierenden Tumoren Tyrosinkinaseinhibitoren zum Einsatz, wodurch die 5-Jahres Rate für rezidivfreies Überleben bis zu 65 % gesteigert werden kann. Problematisch ist jedoch, dass Tyrosinkinaseinhibitoren bei einem Teil der Fälle nicht wirksam sind bzw. sekundäre Resistenzen entstehen.

Wesentliche Voraussetzung für die Entstehung der meisten Gastrointestinalen Stromatumoren sind bestimmte genetische Mutationen, die zur Bildung defekter, dauerhaft aktivierter Wachstumsfaktor-Rezeptoren an der Zelloberfläche führen, wobei es sich in den meisten Fällen um den KIT-Rezeptor handelt. Normalerweise werden diese Rezeptoren erst nach Bindung eines spezifischen Moleküls (Ligand) aktiviert und vermitteln daraufhin ein Signal, welches das Zellwachstum und die Zellproliferation fördert.

In einer rezenten Publikation in der Zeitschrift “Nature” konnte von einer amerikanischen Gruppe gezeigt werden, dass das Onkogen ETV1 durch KIT-Mutationen aktiviert wird, und es wurde die Vermutung aufgestellt, dass ETV1 eine essentielle Rolle bei der Entstehung und Progression von GIST spielt. Die Gruppe um Dr. Birner konnte nun nachweisen, dass die ETV1 Proteinexpression auch durch andere Mechanismen als KIT-Mutationen induziert werden kann (wie etwa ETV1-Gen-Amplifikationen), aber die klinische Relevanz von ETV1 für die Progression von GIST offenbar nur gering ist. Hingegen konnte gezeigt werden, dass der ETV1-Inhibitor MAPKAPK2 eine essentielle Rolle bei der Progression dieser Tumore spielt, wobei über die Rolle von MAPKAPK2 bei Tumorerkrankungen generell nur sehr wenig bekannt ist. 

Die Mechanismen, die zur Überexpression von MAPKAPK2 in GIST führen, sind offenbar sehr komplex: In der überwiegenden Anzahl der Fälle wird die Überexpression über den bekannten Mechanismus der Phosphorylierung des Proteins p38 ausgelöst. Bei einem Teil der Fälle scheinen jedoch chromosomale Imbalanzen auf Chromsom 1 die Expression von MAPKAPK2 zu induzieren, und in seltenen Fällen dürfte eine Mutation des MAPKAPK2 Gens die Ursache für die Proteinüberexpression sein.

Von besonderem Interesse ist, dass bereits selektive MAPKAPK2-Inhibitoren zur Verfügung stehen und anhand der Daten der vorliegenden Studie diese Substanzen im Falle einer MAPKAPK2-Überexpression bei GIST-PatientInnen als „targeted therapies“ zum Einsatz kommen könnten.

 

Text teilweise von www.meduniwien.ac.at


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